压缩气体：制药环境中环境监测计划的重要组成部分（一）-医疗器械网

制药产品的质量属性

药品的质量属性包括原材料、辅料、活性药物成分（API）以及最终药品的物理、化学和微生物特性（表1）。无微生物污染被认为是一项关键的质量参数，因为它有可能直接或间接地对药品的安全性和/或疗效产生重大影响。

很大一部分标注为无菌的产品是通过无菌加工而非终端灭菌生产的。由于无菌加工依赖于将微生物排除在加工流程之外，并防止微生物在加工过程中进入敞口容器，因此产品的生物负载以及生产环境的生物负载是管控不可接受的微生物污染风险的重要因素。Aseptic和Sterile在中文中都是无菌的意思，但两者并非同义词。"无菌（Sterile）"是一个中世纪单词，源于拉丁语Sterilis（无果），用现代术语来说就是没有活的病菌或有繁殖潜力的微生物。在当代无菌医疗产品生产中，"无菌（Aseptic）"指的是在受控环境中处理灭菌材料的过程，旨在将微生物污染保持在已知风险的最小水平¹。因此，充分有效的微生物控制的重要性怎么强调都不为过²。

表1、质量属性的定义
质量属性	材料的物理、化学或微生物特性或特征
关键质量属性（KQA）	影响产品质量或流程效率的可能性相关分析方法
重要的质量属性（CQA）	直接或间接影响药品的安全性或有效性

制药设施的环境监测（EM）

对药品生产环境的控制是药品生产质量管理规范（GMP）的关键要素。在制药、化妆品、食品和饮料行业中，对微生物污染的监控是必不可少的³。生产洁净室、限制进入屏障系统（RABS）和隔离器的物理和微生物监控应包括表2中列出的组件。

表2、总结了环境管理计划的主要组成部分。了解这些组成部分非常重要，这将有助于制定和实施有效、稳健的环境管理计划。评估洁净室环境中的空气质量、物体表面、人员服装和行为，首先应采用科学合理的采样、测试和数据分析方法，制定明确的书面计划⁴。（详细的PMS解决方案，可以关注PMS Pharma Integrity Solution）

压缩气体：监管概述

如表2所示，在生产过程中与药品直接接触的压缩空气和其他工艺气体（如气态和液态氮、氧气、氩气和二氧化碳）的测试和监测对于确保这些产品的质量和安全至关重要。压缩空气是一种关键工艺参数（CPP），其变化会对重要的质量属性（CQA，见表1）产生影响，因此应该对其进行监测或控制，以确保工艺生产出所需的质量。

每个制造商都有责任评估受污染的压缩空气供应可能对最终产品造成的风险和影响。下面列出了国际协调会（ICH）的三份文件，它们是关于开发新药品商业生产工艺的一般指南，该工艺可确保产品性能处于受控状态：

1. ICH Q8(R2) (Pharmaceutical Development)

2. ICH Q9 (Quality Risk Management)

3. ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System)⁵

此外，一些国家标准组织，如美国压缩气体协会（CGA）和美国消防协会（NFPA）也提供了压缩空气取样的指导文件，FDA和欧盟GMP也提到压缩气体的物理采样效率和生物采样效率应与气体使用区域的洁净室空气相似或更好。其他参考资料包括FDA 21 CFR 100.40（避免食品添加剂污染）和21 CFR 211.113（微生物污染控制）。

最终，ISO 8573中给出了压缩气体的一般方法和要求的描述。ISO 8573于1991年首次发布，并于2001年和2010年，及2019年进行了更新，发表至今，经过多次升级更新，现已成为一项与压缩气体质量相关的国际标准，有助于在下游和上游制药生产设施中实现无粒子环境，也为制药企业在选择如何监测压缩气体和选择什么样的监测设备给出了明确的指标。该标准由九个独立部分组成，其中第1部分规定了压缩气体的质量要求，第2-9部分规定了一系列污染物的检测方法。该标准提供了各种纯度等级，可纳入这一关键公用事业的稳健质量保证计划中。ISO 8573包括以下部分：

第1部分：污染物和纯度等级

第2部分：气溶胶油含量测试方法

第3部分：湿度测量测试方法

第4部分：固体粒子含量测试方法

第5部分：油蒸汽和有机溶剂含量测试方法

第6部分：气体污染物含量测试方法

第7部分：可存活微生物污染物含量测试方法

第8部分：按质量浓度测定固体粒子含量测试方法

第9部分：液态水含量测试方法

第1部分根据粒子（如灰尘、铁锈、管道沉积物）的浓度和杂质（压缩机润滑油、磨损粒子、汽化润滑油）的含量列出了所需的纯度等级（表3）。第2部分至第9部分介绍了其他测试。测试和监控与产品直接接触的压缩气体对于确保产品质量和安全至关重要。

在ISO 8573第7部分规定了一种测试方法，用于从压缩空气中可能存在的其他固体粒子中区分有活力、可形成菌落的微生物及其相关成分（如酵母、细菌、内毒素）。ISO 8573第7部分是一系列旨在监测空气污染的标准之一，它提供了一种采样、培养和确定微生物粒子数量的方法。该测试方法适用于根据ISO 8573-1确定纯度等级，并与ISO 8573-4结合使用，以确定哪些固体粒子也是活性的，可形成菌落单位的。

验证是否存在活性微生物的方法是将琼脂营养物与压缩空气样本接触。第7部分还提供了用于定性和定量评估的取样方法。狭缝取样器是一种撞击式空气测试仪，应与ISO 8573-4中给出的方法一起使用。必须对空气进行等动力取样，并减少取样量，直到取样量在制造商确定的取样器范围内。

应进行减压至大气条件和流量测量，以确定是否符合制造商的建议或ISO 8573-4。如果流量已知，则应记录琼脂培养基接触压缩空气样本的时间。第7部分没有规定微生物污染物的限值，通常采用USP <1116>或内部限值。

压缩气体微生物撞击器套件：工作原理

MiniCapt压缩气体套件允许MiniCapt Mobile微生物采样器对压缩气体进行微生物监测。该压缩气体套件使用一个特殊的扩散室，直接安装在MiniCapt的入口处，扩散室的另一端直接连接到高压气体分配管道上。

采样在平衡流量下进行，即压缩气体流量等于采样流量。BioCapt Impactor入口压力与压缩气体套件扩散室的压力一致。

为了安全起见并调节进入扩散室的气体流量，在高压气源和MiniCapt Mobile压缩气体套件入口之间的采样管路中安装了一个压力调节器。调节器下游连接一个电磁阀，使MiniCapt能够在开始采样时同步调节气体流量。

压缩气体套件可与25 LPM、50 LPM或100 LPM MiniCapt系统配合使用。为了帮助确保扩散室的压力和通过MiniCapt的流量在正确的范围内，MiniCapt系统会在流量发生变化时主动监控气体流量。

何时需要对压缩气体进行减压？

一些供应商倾向于在取样前减压，而另一些供应商则提倡在压缩状态下取样，随后进行减压循环。基于ISO8573的要求，制药用气体在与产品接触之前要先减压。因为，减压后取样更接近气体的实际使用情况。此外，科学证据也表明，减压一个数量级到环境压力并不会对任何微生物造成伤害。有关这一问题的进一步讨论，请参阅压缩气体中的微生物存活情况。

由于知道气体减压不会影响微生物的生存能力，制药商需要根据特定的关键选择标准从各种仪器中进行选择：

尺寸和重量
使用要点：通常难以触及——移动仪器/手持设备为佳
易于使用
软件/数据管理能力

压缩气体需要直接进行在线检测，尤其是在关键区域。然而，在设计生产线时，监测点并不总是建立在使用点附近。因此，连接点往往很难到达并且与洁净室设置有关（图1）。根据ISO 14698⁷

应根据监测的区域选择取样装置。针对特定应用的选择应考虑以下因素……
j) 取样设备对要监测的过程或环境的影响……”

用于取样的仪器不得污染进入其内部的空气，以避免污染洁净室。对室内粒子负荷的影响是不可接受的，因为它可能会造成不可预测的事件。

图1、在制药环境中安装带CG适配器的MiniCapt Mobile

关于对环境的影响，需要考虑的另一个方面是仪器在洁净室使用中进行适当清洁和消毒的能力。

将仪器连接到气体管路的任何取样点都可能具有挑战性，因为可及性通常很低。仪器的尺寸和重量也是一个需要考虑的重要因素。将沉重的仪器搬到靠近天花板的采样点，或将一个巨大的外壳推到充气管线下方，都可能成为一项艰巨的任务。仪器最好使用灵活，便于携带和搬运。

如需咨询压缩气体采样问题，
请拨打400-081-8020与我们取得联系

美国粒子监测系统公司是一家专注于环境粒子及微生物监测技术研究的公司，我们的产品主要用于洁净室的污染监测及控制。自1972年成立以来，PMS团队就凭借着前沿的知识体系与丰富的实践经验不断探索创新，力求推动洁净室监测领域的发展。

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