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解锁基因药物的全部潜能

来源：Cytiva（思拓凡）分类：会展 2024-04-30 09:45:11 3阅读次数

全世界平均每33个婴儿就有1个婴儿患有出生缺陷。目前，已得到公认的出生缺陷病因主要有遗传因素（染色体、单基因和基因组的异常）、非遗传因素（母体疾病、感染、生活方式和药物等）、致畸剂（有害的物理、化学因素等）三类。

这种缺陷会导致终身疾病，其病因是基因突变。测序和生物信息学的进步正在迅速解开几乎所有疾病背后的遗传和表观遗传因素的网络。这些丰富的信息具有解锁人类基因组的潜力，以治疗疾病，实现长期缓解和治愈，并与传统的小分子和生物药物一起，使所有疾病目标都可用药。那么，尽管有如此惊人的潜力和丰富的信息，上市的基因药物为何如此之少呢？

除了监管方面，若要发挥基因药物的潜力，还需面对两个关键挑战：

递送挑战：让活性药物成分 (API) 进入疾病部位的正确细胞。

经济挑战：疾病的基因组原因可以追溯到个体患者特有的突变，而制药行业依赖于与生产个体化药物不相容的规模经济。

应对这些挑战的潜在技术解决方案即将出现，我们将逐一探讨。

mRNA疫苗与基因治疗新时代的兴起

首先，什么构成了基因药物？广义地说，这些是核酸API，可以通过调整它们的序列来添加、破坏或取代现有的基因功能。反义寡核苷酸和适配体 (aptamer) 等API可以沉默特定基因，或跳过某些外显子，小干扰RNA通过RNA干扰途径沉默致病基因，mRNA或DNA几乎可以编码任何蛋白质。此外，RNA还可以通过编码Cas9核酸酶的mRNA及向导RNA的递送实现基因组编辑。这些也可以用来改造细胞，特别是免疫系统的细胞，以靶向和消除致病细胞。

随着全球范围内超过100亿剂信使核糖核酸 (mRNA) 疫苗的使用，大多数人现在都有了基因药物的第一手体验。mRNA疫苗建立在数十年的研究基础之上，并快速取得成功，推动了基因治疗发现和开发的激增。在疫情之前，已有800多个研究性细胞和基因治疗候选药物在美国食品药品监督管理局备案。此后，对候选基因药物的临床前和临床研究急剧增加。所有这些有希望的候选药物都受到上述挑战的困扰。

关键挑战一：递送挑战

递送挑战的根本是需要将核酸API递送到亚细胞区室中，在那里它们可以作用于基因组靶标。然而，作为大的带电分子，这些API通常需要递送技术来保护它们并将其运送到疾病部位。

病毒载体通常被选择用于在体外、离体或体内将核酸API递送至细胞。几种腺病毒和慢病毒载体已经获得批准，逆转录病毒正在临床试验中进行评估。然而，许多组织和细胞类型还不能在体内被精确靶向，因为病毒载体靶向性仅限于某些组织。而且离体使用病毒载体进行细胞工程治疗也存在时间和可扩展性方面的挑战，如按需生产改造的自体细胞。此外，可以封装到病毒载体中的核酸API的大小通常被限制在约4k bp以内，这限制了其功能性。

一些非病毒基因药物，例如Onpattro、Spikevax和Comirnaty已获批准，它们使用脂质纳米颗粒 (LNP) 递送核酸药物。到目前为止，这些药物还限于肝脏和肌肉内递送。但是，LNP是模块化的，提供了一个庞大的脂质库，可以进行混合、匹配和调整，以将各种核酸API递送到体内的不同靶位。LNP还允许更大的mRNA递送，以及多种RNA的共同递送，从而实现新的治疗机制。目前，已经筛选出一些有其他器官，例如脾靶向的可电离阳离子脂质，以期实现LNP更广泛的体内应用。

关键挑战二：经济挑战

经济挑战可以通过提高生产技术的易放大性来解决，以同时满足罕见疾病和常见疾病的需求。我们需要能够像为全世界生产数百万剂mRNA疫苗一样，轻松地为个体患者提供个性化的一次性疗法。这个障碍可以通过实现规模经济基础上的优化来部分克服。为新冠肺炎疫情生产mRNA疫苗的基础设施就针对规模经济进行了优化。然而，核酸API尚未完全开发的一个优势是它们的模块化：可以改变序列以适应不同的靶位，而不会显著影响它们的化学性质。这使得众多的API可以通过共享的工艺配制成大量不同的药品。结合已经在RNA药物开发中广泛采用的、高度可放大的微流控生产技术，人们可以设计出模块化生产套件，能够用于标准化RNA药物产品的生产，而且可被轻松放大满足不同的剂量需求。

另一方面，脂质纳米颗粒LNP可以助力细胞治疗药物成本降低。即将推出的“现成”同种异体细胞治疗通过创造可回输给多名患者的通用供体细胞，有助于降低每位患者的成本。与用于改造这些细胞的病毒载体相比，LNP可以降低制造复杂性和成本，因为其无细胞合成更便宜且更简单。此外，RNA-LNP有潜力进一步实现体内免疫细胞的体内遗传工程。因此，纳米颗粒，而不是离体工程细胞，将成为使成本与其他LNP药物相当的治疗方法。