国际首个外泌体鼻喷临床试验治疗阿尔茨海默病
为了明确ahaMSC-Exos的临床应用价值,上海交大医学院附属瑞金医院王刚教授团队开展了国际首个单中心、开放标签外泌体喷鼻治疗AD临床试验(Clinical Trial NCT04388982),验证其在AD患者中通过鼻内给药的安全性和有效性。近日,相关研究成果以“Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: A phase I/II clinical trial”为题,发表于General Psychiatry。
临床试验设计方案
健康志愿者来源的脂肪细胞通过体外培养制备ahaMSC,并使用聚合物沉淀与超速离心分离相结合的优化工艺进行ahaMSC-Exos的分离纯化2,相关实验在符合cGMP的实验室完成。外泌体制备由试验分为三个剂量组:低剂量组(2×10^8),中剂量组(4×10^8),高剂量组(8×10^8),采用“3+3”试验设计,筛选合格的受试者依次分配至不同剂量组,每周2次鼻内给药,干预期为期12周,治疗结束的随访包含第16,24,36和48周。
从基线到第12周的分数变化情况
研究发现所有受试者,未报告不良事件,安全性评估指标(包含生化检验等)无明显异常。与基线相比,中等剂量组受试者ADAS-cog评分在第12周下降了2.33(1.19),MoCA-B评分增加了2.38(0.58),表明认知功能有所改善。此外,中等剂量组受试者ADAS-cog评分至第36周持续下降3.98分。特异示踪剂标记的PET-MRI显示三个剂量组间淀粉样蛋白或tau沉积改变无显著差异,但中剂量组海马萎缩程度较轻。该临床试验证明了ahaMSC-Exos的安全性,所有受试者可耐受一周两次的鼻内给药,同时为进一步临床试验提供了剂量选择和参考依据。
Tips: cGMP级别外泌体纯化策略2:
将 haMSC 培养至第 4 代,播种密度在 1-1.5×10 4/厘米。当细胞达到 90% 汇合度时,将完全培养基改为条件培养基(无 EV 培养基, 将完全培养基以 120,000 g 离心 6 小时以去除 EV,取上清液作为无EV培养基)。我们使用条件培养基孵育细胞以收获 EV,并且不使用血清饥饿处理。孵育48 h后,用差速离心法去除上清液中的细胞碎片,与12%聚乙二醇(PEG)孵育24 h,并在4°C下以3000 g离心1 h。将沉淀物用PBS重悬,并以 120,000 g离心70分钟以去除游离蛋白和杂质。haMSC-EVs最终用生理盐水溶解。作者建立了一个完整系统,以确保每个生产步骤都符合GMP标准,包括设施认证、人员培训、材料控制、环境监控和相关文件记录管理。关键工艺步骤的关键质量控制点(CQCP)如图所示。每个CQCP的测试列于下表中。
每个关键的质量控制点
● 原文链接:
https://gpsych.bmj.com/content/36/5/e101143
● 参考文献:
1. ADSCs-derived extracellular vesicles alleviate neuronal damage, promote neurogenesis and rescue memory loss in mice with Alzheimer's disease
2. Preclinical efficacy and clinical safety of clinical‐grade nebulized allogenic adipose mesenchymal stromal cells‐derived extracellular vesicles
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