【高分文献】肠道共生狄氏副拟杆菌或可减轻炎症性关节炎?
类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。据统计,这种炎症性疾病的全球患病率约为1%[1]。肠道微生物在人类的健康和疾病中发挥着重要的作用,越来越多的研究表明,肠道菌群失调与RA的发病机制密切相关[2]。因此,对肠道菌群进行调控,可为RA提供新的治疗途径。
采用SPINeasy? DNA Kit For Feces(MP Bio,116531050)提取RA患者和健康个体的粪便基因组DNA,通过16S rDNA细菌基因测序和鸟枪宏基因组学分析了微生物谱。通过胶原蛋白诱导关节炎小鼠(CIA)和TNF-α转基因小鼠,探究肠道共生菌-狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis, P. distasonis)在RA中的作用。同时还研究了P. distasonis衍生的代谢物对CD4+ T细胞分化和巨噬细胞极化的影响。
结果发现,在新发RA患者和有病史的RA患者中P. distasonis的相对丰度下降,并且这种降低与疾病活动评分-28(DAS28)呈负相关。通过口服活性P. distasonis(LPD)治疗关节炎小鼠显著改善了RA的发病机制。LPD衍生的石胆酸 (LCA)、脱氧胆酸 (DCA)、异石胆酸 (isoLCA)和3-氧代石胆酸 (3-oxoLCA)在治疗RA方面具有相似且协同的作用。除了直接抑制Th17细胞的分化外,3-oxoLCA和isoLCA被鉴定为TGR5激动剂,可促进M2巨噬细胞极化。胆盐水解酶的特异性合成抑制通过减少这四种胆汁酸的产生来减弱LPD的抗关节炎作用。天然产物人参皂苷Rg2通过促进P. distasonis的生长发挥抗RA作用。综上所述,P. distasonis和人参皂苷Rg2可能是治疗RA的益生菌和益生元制剂。
类风湿关节炎患者肠道菌群分析
为了确定肠道微生物组改变与RA发病机制之间的关系,通过16S rDNA细菌基因测序和鸟枪宏基因组学分析了类风湿关节炎患者肠道菌群。结果显示,RA患者与健康受试者在微生物的门和属水平上存在显著差异。Parabacteroides的相对丰度与疾病活动评分-28(DAS28)呈负相关。鸟枪宏基因组学结果显示在Parabacteroides属下发现了19个差异种,P. distasonis的相对丰度在RA患者粪便样本中减少了2.17倍。此外,qPCR结果显示,新发RA患者和有疾病史的RA患者中P. distasonis丰度显著降低。RA患者P. distasonis的相对丰度与DAS28呈负相关。因此,P. distasonis失调可能与RA的病理密切相关。
P.disasonis可减轻两种RA模型的炎症性关节炎严重程度
从临床评分、发病率和后爪肿等方面来看,口服活的LPD可减轻CIA小鼠的RA症状。同时,如micro-CT和组织病理学数据所示,LPD改善了CIA小鼠关节中观察到的滑膜细胞增殖、滑膜细胞侵蚀、血管翳形成、炎性浸润和骨侵蚀等症状。此外,LPD在TNF-α转基因小鼠中也显示出类似的抗关节炎保护作用。
LPD可预防CIA小鼠肠道渗漏和代谢性内毒素血症
与健康对照相比,CIA小鼠和RA受试者的血清LPS水平上调。口服LPD后CIA小鼠的LPS水平几乎恢复正常。结肠组织染色显示LPD能够维持肠道上皮屏障功能,且紧密连接分子(ZO-1和occludin)的上调有关。
免疫组化结果显示,RA小鼠occludin和ZO-1的上皮表达被抑制,但LPD可使其恢复。
筛选通过促进P. distasonis生长改善RA的调节剂
结果表明,人参皂苷Rg2对P. distasonis生长的促进作用最强。口服Rg2可恢复CIA小鼠和TNF-α转基因小鼠粪便样本中P. disasonis的积累。Rg2可改善CIA小鼠和TNF-α转基因小鼠的病理指标。
因此,作为一种益生元制剂,Rg2通过促进P. distasonis的生长在关节炎小鼠中发挥治疗作用。
注:更多实验结果可扫描文末二维码见原文章及补充材料。
参考文献
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