靶向蛋白质降解技术（targeted protein degradation，TPD）是一种新型的药物发现策略，其通过调节宿主蛋白降解系统来发挥治疗效果。通过诱导致病靶蛋白的快速降解发挥治疗作用。TPD技术不用重视靶蛋白本身机制，无需竞争位点，结合上就直接将靶蛋白泛素化标记后降解^[1]。它在治疗癌症、传染性、炎症和神经退行性疾病等方面显示出了巨大的潜力，特别是对于那些具有“不可成药”的致病蛋白靶点的疾病。

TPD技术根据作用原理不同又分为PROTAC和分子胶。PROTAC即靶向蛋白降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras），是一种利用泛素-蛋白酶系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）对靶蛋白进行降解的药物开发技术。PROTAC一端是结合E3连接酶的配体，另一端是结合细胞内靶蛋白的配体，配体间由连接子连接。PROTAC通过把靶蛋白招募到E3泛素连接酶附近来实现靶蛋白的多泛素化，最后被蛋白酶降解。分子胶是一类小于500Da的小分子，与PROTAC相比，其中两个配体通过灵活的接头连接，该接头可以扭转和转动并允许两种蛋白质接触，相当于重塑E3连接酶受体表面性质，通过向内拉扯两个蛋白，诱导或增强两个蛋白的相互作用力，从而达到降解目标蛋白的目的。

由于TPD的机制特殊，仅需少量给药就可发挥药效，这也给它的安全性和活性评价带来一定难度。药物的代谢产物分析在药物安全性和活性评价过程中起到了至关重要的作用，目前对代谢物的查找主要依赖质谱技术。

GNE-987是一种降解溴结构域蛋白4（BRD4）的PROTAC，由VHL配体、BRD4配体与间隔基团组成，具有皮摩尔级别的BRD4降解活性，所以这也给它的安全性和活性评价带来了一定难度。

ARV-110是第一款进入临床试验的PROTAC药物，主要靶点是AR（雄激素受体），临床用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌。本方法采用 ZenoTOF 7600高分辨系统对肝微粒体孵育方式进行处理的PROTACT药物ARV-110进行代谢产物分析。采用 Molecule Profiler软件进行数据分析，结合ZenoTOF 7600独特的EAD碎裂方式对代谢位点进行预测。

分子胶药物Mezigdomide的主要药理作用包括抗炎、免疫调节和抗肿瘤等，临床主要用于治疗风湿性关节炎和红斑狼疮，也可与其他药物联用作为多发性骨髓瘤的辅助用药。

药物代谢产物分析是新药研发流程中重要的一环，是决定药物能否上市的关键因素之一，而代谢位点的确认也是代谢产物分析中的难点。ZenoTOF 7600高分辨质谱系统中特有的Zeno trap功能可以对二级质谱碎片进行富集，尤其对于PROTAC及分子胶这类给药量低的药物，通过富集后的高质量二级谱图可进行低含量代谢物分析。ZenoTOF 7600高分辨质谱系统中含有CID和EAD两种碎裂方式，其中新型的EAD碎裂方式在葡萄糖醛酸化、氧化、脱氢及戊二酰胺水解等代谢位点确认方面可以得到关键的二级碎片信息，帮助解决代谢位点分析中的难题。